Na dorocznym zjeździe ASCO 2026 w Chicago, w trakcie sesji Plenary Late-Breaking Abstracts, zaprezentowano wyniki badania HARMONi-6 (abstrakt LBA4), które mogą na trwałe zmienić algorytm leczenia pierwszej linii zaawansowanego płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Iwoneskimab — bispecyficzne przeciwciało jednocześnie blokujące PD-1 i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) — w połączeniu z paklitakselem i karboplatyną osiągnął statystycznie znamienną przewagę w zakresie przeżycia całkowitego nad tislelizumabem plus ta sama chemioterapia. To historycznie istotny wynik: żaden lek nie wykazał dotychczas przewagi nad aktywnym komparatorem anty-PD-1 w randomizowanym badaniu fazy III w tej populacji, a mediana OS przekraczająca dwa lata w płaskonabłonkowym NDRP była wcześniej rzadko osiągana.
Metodologia i wyniki
Wieloośrodkowe badanie przeprowadzone wyłącznie w Chinach objęło 532 chorych z płaskonabłonkowym NDRP w stadium IIIB, IIIC lub IV, bez wcześniejszego leczenia systemowego. Uczestników randomizowano 1:1 do iwoneskimabu plus paklitaksel i karboplatyna (n = 266) albo tislelizumabu plus ta sama chemioterapia (n = 266). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Mediana czasu obserwacji wyniosła 21,4 miesiąca (NCT05840016).
Po tym czasie mediana OS w ramieniu iwoneskimabu wyniosła 27,9 miesięcy (95% CI: 27,89 miesięcy – nieosiągnięta) wobec 23,7 miesięcy (95% CI: 20,11 miesięcy – nieosiągnięta) w ramieniu kontrolnym — HR 0,66 (95% CI: 0,50–0,87; jednostronne p = 0,0017). Innymi słowy, leczenie iwoneskimabem zmniejszyło ryzyko zgonu o 34% w analizowanym okresie. Dane dotyczące PFS wskazują na medianę około 11 miesięcy z iwoneskimabem versus około 9 miesięcy z tislelizumabem, choć są to dane przybliżone.
Szczególnie uderzający jest wzorzec efektu w podgrupach według ekspresji PD-L1. W ramieniu kontrolnym wyniki były wyraźnie zależne od statusu biomarkera: mediana OS wynosiła około 27 miesięcy przy ekspresji PD-L1 ≥1% i jedynie około 19 miesięcy przy ekspresji <1% — różnica klinicznie znacząca. Tymczasem w obu podgrupach PD-L1 otrzymujących iwoneskimab mediana OS nie została osiągnięta w momencie analizy, co odpowiada wartościom HR wynoszącym 0,64 dla chorych z TPS <1% i 0,68 dla TPS ≥1%. Korzyść jest zatem niezależna od ekspresji PD-L1 — a to właśnie ta właściwość wyróżnia bispecyficzne podejście.
Profil bezpieczeństwa iwoneskimabu był ogólnie porównywalny z ramieniem tislelizumabu, choć odnotowano pewne różnice ilościowe. Zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 obejmowały neutropenię (32% vs 26%), leukopenię (11% vs 9%) i niedokrwistość (7% vs 5%). Krwawienia wystąpiły u około 3% chorych leczonych iwoneskimabem wobec 1% w grupie porównawczej. Kwestia ryzyka krwotocznego w płaskonabłonkowym NDRP była historycznie przyczyną ostrożności przy stosowaniu inhibitorów VEGF, jednak wcześniejsze analizy HARMONi-6 nie wykazały istotnego klinicznie wzrostu ciężkich powikłań krwotocznych.
Interpretacja i kontekst
Dotychczasowy paradygmat immunoterapii pierwszej linii w zaawansowanym NDRP opierał się na blokadzie osi PD-1/PD-L1, niekiedy uzupełnionej o inhibitory VEGF podawane jako oddzielne leki. HARMONi-6 jako pierwsze badanie fazy III w tej populacji demonstruje, że połączenie obu mechanizmów w jednej bispecyficznej cząsteczce może przekroczyć próg skuteczności osiągany przez czysty inhibitor PD-1. Główny autor badania, dr Shun Lu ze Szpitala Klatki Piersiowej w Szanghaju, University School of Medicine Jiao Tong, ujął to bezpośrednio: „Płaskonabłonkowy NDRP wiąże się z gorszymi wynikami klinicznymi niż niepłaskonabłonkowy. To jedno z bardzo niewielu badań u chorych na zaawansowanego płaskonabłonkowego NDRP, które wykazało medianę przeżycia przekraczającą dwa lata.
Spośród pięciu prezentacji Plenary Late-Breaking na ASCO 2026 — obok przełomowych wyników w raku prostaty (PROTEUS), odróżnicowanym liposarcoma (SARC041) i NDRP RET-fuzyjnym (LIBRETTO-432) — HARMONi-6 jako jedyne badanie dotyczyło populacji definiowanej histologicznie, a nie molekularnie, i bezpośrednio pokonało aktywny standard immunoterapii. To kontekst, który nadaje wynikom dodatkowe znaczenie. Jak podaje ASCO Post z 15 czerwca 2026, jest to pierwsza terapia, która zademonstrała taką przewagę nad komparatorem anty-PD-1 w tym wskazaniu.
Implikacje praktyczne
Tutaj pojawia się istotne zastrzeżenie regulacyjne: badanie przeprowadzono wyłącznie w populacji chińskiej, iwoneskimab nie jest jeszcze zarejestrowany przez FDA ani EMA, a walidacja w szerszych globalnych populacjach jest w toku w ramach fazy III HARMONi-3. Do czasu opublikowania tych wyników i ewentualnego zatwierdzenia, standardem leczenia w Europie i Stanach Zjednoczonych pozostają kombinacje anty-PD-(L)1 z chemioterapią. Brak jest też danych dotyczących jakości życia przy dłuższej obserwacji oraz długoterminowych odsetków przeżycia (3-, 5-letnich).
Mimo tych ograniczeń, wyniki HARMONi-6 mają już teraz znaczenie koncepcyjne dla praktyki klinicznej. Spójność efektu terapeutycznego niezależna od ekspresji PD-L1 jest najistotniejsza dla chorych z TPS <1%, u których standardowy anty-PD-1 oferuje mniejszą korzyść. W tej podgrupie — dotychczas trudnej terapeutycznie — iwoneskimab wyrównuje różnicę wynikową, co w przyszłości może zmodyfikować podejście do kwalifikacji chorych. Ponadto wyniki sugerują, że jednoczesna inhibicja PD-1 i VEGF w jednej cząsteczce może działać inaczej niż kojarzenie tych samych mechanizmów za pomocą odrębnych leków — choć mechanistyczne wyjaśnienie tej obserwacji wymaga dalszych badań.
Kluczowe dane z badania HARMONi-6
- Populacja: 532 chorych, płaskonabłonkowy NDRP stadium IIIB–IV, linia 1., wyłącznie Chiny
- Ramię eksperymentalne: iwoneskimab + paklitaksel + karboplatyna (n = 266)
- Ramię kontrolne: tislelizumab + paklitaksel + karboplatyna (n = 266)
- Mediana OS: 27,9 vs 23,7 miesięcy; HR 0,66 (95% CI: 0,50–0,87); p = 0,0017
- Redukcja ryzyka zgonu: 34%
- Mediana PFS: ok. 11 vs ok. 9 miesięcy (dane przybliżone)
- HR dla OS w podgrupie PD-L1 <1%: 0,64; w podgrupie PD-L1 ≥1%: 0,68
- Mediana obserwacji: 21,4 miesiąca
- NCT05840016; abstrakt ASCO LBA4; producent: Akeso (Chiny)
- Globalna walidacja: badanie HARMONi-3 (faza III, w toku)