Przez dekady rak trzustki pozostawał nowotworem, w którym kolejne badania fazy III kończyły się niepowodzeniem, a mediana całkowitego przeżycia w drugiej linii rzadko przekraczała sześć miesięcy. 31 maja 2026 roku, podczas sesji plenarnej ASCO Annual Meeting w Chicago, Brian M. Wolpin z Dana-Farber Cancer Institute przedstawił wyniki RASolute 302 — randomizowanego badania fazy III, które niemal podwoiło zarówno OS, jak i PFS w porównaniu z chemioterapią. Jednoczesna publikacja w New England Journal of Medicine sygnowana przez Eileen O'Reilly i wsp. nadała tym danym natychmiastowy ciężar regulacyjny i kliniczny. Punktem wyjścia jest biologia: mutacje onkogeniczne w szlaku RAS, najczęściej w kodonie G12, stwierdza się w ponad 90% przypadków raka trzustki — przez lata klasyfikowano je jednak jako cel „nieosiągalny
Metodologia i wyniki liczbowe
Do RASolute 302 (NCT06625320) włączono 500 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki (mPDAC) po co najmniej jednej linii systemowej — mediana wieku 66 lat. Chorych randomizowano 1:1 do daraxonrasibu (300 mg p.o. raz dziennie) lub chemioterapii wybranej przez lekarza. Najczęściej stosowanymi schematami w ramieniu kontrolnym były gemcytabina z nab-paklitakselem oraz liposomalna irynotekan z 5-fluorouracylem i leukoworyną. Badanie przyjęło podwójny pierwszorzędowy punkt końcowy — OS i PFS — oceniany w podgrupie z mutacją RAS G12 (228 chorych w ramieniu daraxonrasibu, 231 w ramieniu kontrolnym). Dane odcięto 10 lutego 2026 roku przy medianie obserwacji wynoszącej 8,5 miesiąca.
W populacji z mutacją RAS G12 mediana OS wyniosła 13,2 miesiąca dla daraxonrasibu wobec 6,6 miesiąca dla chemioterapii — HR 0,40 (p = 5,9 × 10⁻¹⁰). Przeżycie roczne osiągnęło 53,3% wobec 18,7%. Mediana PFS wyniosła odpowiednio 7,3 vs 3,5 miesiąca (HR 0,45; p = 3,2 × 10⁻⁹), a brak progresji w 6. miesiącu stwierdzono u 58,7% vs 31,7% chorych. W populacji niezależnej od statusu mutacji RAS wyniki były praktycznie identyczne: OS 13,2 vs 6,7 miesiąca (HR 0,40; p = 4,6 × 10⁻¹¹), co sugeruje aktywność leku wynikającą z jego mechanizmu działania — daraxonrasib hamuje zarówno mutantowy, jak i dziki typ RAS w stanie GTP-związanym.
Jakość życia w czasie leczenia okazała się równie uderzająca. Mediana czasu do pogorszenia w skali bólu wyniosła 9,2 miesiąca w grupie daraxonrasibu wobec 3,8 miesiąca w grupie chemioterapii (HR 0,51; p < 0,0001). Czas do pogorszenia globalnego stanu zdrowia wyniósł odpowiednio 5,7 vs 2,6 miesiąca (HR 0,60; p = 0,0002). Autorzy badania podkreślają, że poprawa w zakresie jakości życia była spójna z efektem przeżyciowym — co w drugiej linii mPDAC jest rzadkością.
Interpretacja i kontekst kliniczny
Dla perspektywy: żaden schemat drugiej linii nie zbliżył się wcześniej do HR poniżej 0,7 w tej populacji. Jennifer Knox z University of Toronto, która pełniła rolę dyskutanta, zwróciła uwagę na kształt krzywych Kaplana-Meiera — rozchodzą się wcześnie i poszerzają z czasem, czego nie obserwowano dotychczas w raku trzustki. HR 0,40 oznacza o 60% mniejsze ryzyko zgonu w każdym punkcie czasowym obserwacji. Rachna T. Shroff z University of Arizona stwierdziła wprost: „To jest przełom — i rzadko używamy tego słowa w raku trzustki. Nigdy wcześniej nie widzieliśmy podwojenia przeżycia i sześćdziesięcioprocentowego obniżenia ryzyka śmierci u pacjentów, którzy już progredowali na chemioterapii.
Mechanistycznie daraxonrasib działa jako multiselektywny inhibitor RAS(ON) — blokuje aktywny, związany z GTP stan zarówno zmutowanego, jak i dzikiego RAS, tworząc trójkompleks z białkiem adaptorowym. Odróżnia go to od wcześniejszych inhibitorów KRAS G12C, które wymagały specyficznej mutacji, oraz od pośrednich strategii inhibicji szlaku. Fakt, że skuteczność w populacji ogólnej (niezależnie od statusu RAS G12) pokrywa się z wynikami w kohorcie G12, otwiera pytania o to, czy selekcja poprzez sekwencjonowanie NGS jest warunkiem koniecznym — choć badanie nie było zaprojektowane, by odpowiedzieć na to pytanie, a Knox wyraźnie zaleca kontynuowanie profilowania molekularnego.
Profil bezpieczeństwa daraxonrasibu jest korzystniejszy niż standardowej chemioterapii drugiej linii. Działania niepożądane stopnia ≥3 odnotowano u 43,6% chorych w ramieniu daraxonrasibu wobec 57,5% w ramieniu kontrolnym. Redukcje dawki były konieczne u 36,1% vs 57,5% chorych, a do odstawienia leczenia z powodu toksyczności doszło jedynie u 1,2% vs 11,2%. Dominujące zdarzenia prowadzące do modyfikacji dawkowania to wysypka (17,4%) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (6,6%) — typowe dla inhibitorów szlaku RAS/MAPK. Protokół zarządzania wysypką zakłada profilaktyczne stosowanie doustnych antybiotyków oraz miejscowych glikokortykosteroidów (hydrokortyzon na twarz, triamcynolon na klatkę piersiową i tułów) oraz współpracę z dermatologiem.
Implikacje praktyczne
Wolpin ocenił, że daraxonrasib spełnił wszystkie pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe i wyraził przekonanie, że dane wspierają uznanie go za nowy standard drugiej linii w wcześniej leczonym mPDAC. Revolution Medicines zapowiedziało złożenie wniosku rejestracyjnego do FDA — choć konkretna data nie została podana. Status regulacyjny w EMA pozostaje nieznany.
Dla onkologa klinicznego zmiany w codziennej praktyce będą wielowymiarowe. Przede wszystkim — sekwencjonowanie NGS przy rozpoznaniu lub progresji staje się jeszcze bardziej uzasadnione, nawet jeśli skuteczność daraxonrasibu w populacji bez mutacji G12 jest podobna. Mutacja RAS G12 stanowi bowiem populację rejestracyjną badania i będzie prawdopodobnie kryterium refundacyjnym. Po drugie — mediana PFS wynosząca 7,3 miesiąca i odsetek rocznych przeżyć przekraczający 50% mogą realnie zmienić rozmowy z pacjentami po progresji na gemcytabinie z nab-paklitakselem lub FOLFIRINOX. Knox trafnie zaznacza ograniczenie strukturalne: większość chorych na raka trzustki nie dożywa drugiej linii, co sprawia, że pełny potencjał leku będzie weryfikowany dopiero w badaniach pierwszoliniowych — które trwają.
Kluczowe dane z badania RASolute 302
- Populacja: 500 chorych na mPDAC po 1. linii, randomizacja 1:1
- Lek: daraxonrasib 300 mg p.o. raz dziennie vs chemioterapia wg wyboru lekarza
- Mediana OS: 13,2 vs 6,6 mies. (HR 0,40; p = 5,9 × 10⁻¹⁰) w kohorcie RAS G12
- Przeżycie roczne: 53,3% vs 18,7%
- Mediana PFS: 7,3 vs 3,5 mies. (HR 0,45; p = 3,2 × 10⁻⁹)
- Zdarzenia ≥G3: 43,6% vs 57,5%; odstawienia z powodu toksyczności 1,2% vs 11,2%
- Czas do pogorszenia bólu: 9,2 vs 3,8 mies. (HR 0,51; p < 0,0001)
- Rejestracja kliniczna: NCT06625320; publikacja: NEJM, 31 maja 2026